Драматургията на Шилер заема твърде значително място в творчеството на Джузепе Верди. Самото съдържание на пламенния шилеровски романтизъм – изострената тираноборческа насоченост – всичко това е твърде близо до творческата натура и кръга интереси на Верди. В драмите на Шилер композиторът намерил и друго, което винаги го е привличало – ярки характери, силни и остри преживявания. Неговата муза винаги се е вдъхновявала от образите на герои с пламенни и бурни, противоречиви и сложни чувства, еднакво силни и в добрите и в злите свои проявления.

Към творбите на Шилер Верди се обръщал в различни периоди от своята дейност – операта „Жана Д`Арк” (1845 г.), „Разбойници” (1847 г.), „Луиза Милер” (1849 г. – по трагедията „Коварство и любов”). През 1866 г. Верди отново се обръща към Шилер, пишейки високохудожественото си творение – музикалната драма „Дон Карлос” по поръчка на Парижката Гранд Опера.

Либретистите Жозеф Мери (1798-1866) и Камий дю Локл (1832-1903) съкращават текста на Шилер, само загатват сложната линия на политическата борба и напълно изключват някои важни герои. Все пак общият дух на драмата е запазен, което е голямо качество на либретото, написано в духа на френската голяма опера.

Премиерата се състояла на 11 март 1867 г. в Парижката Гранд Опера. На българска сцена операта е поставена за първи път в София през 1936 г. с диригент Асен Найденов и режисьор Драган Кърджиев.